История возникновения лекарств - яд. Просто о сложном: как создаются современные лекарства и что такое драг-дизайн Фарминдустрия и разработка лекарств

19.01.2023

Лекарства. Разнообразие смыслов

Когда вы слышите о новой разработке некой современной фармкомпании, то вряд ли представляете себе собирающих на лужайке целебные травы ученых-биологов или запертых в маленькой лаборатории алхимиков. Как же изобретаются новые лекарства и что они из себя представляют теперь, когда многие лечебные травы уже собраны и изучены?

Суть лекарства - то есть то, что помогает человеку выздороветь - заключается в активном веществе. Вкупе с разнообразными химическими добавками оно может стать, например, удобной для проглатывания цветной таблеткой. Говоря о лекарствах далее, мы будем иметь в виду их активные вещества. Есть несколько разных по своей химической природе типов лекарственных веществ, а в целом их можно разделить на две группы: малые молекулы (с молекулярной массой <500 дальтон, иногда используется менее жесткий предел - 900 дальтон) и биологические препараты (с большей молекулярной массой, обычно это белки или пептиды). На сегодняшний день малые молекулы доминируют на рынке, поэтому мы будем говорить именно о них. Смысл работы любого вещества, обладающего лекарственной активностью, заключается в том, что оно связывается с мишенью бактерии или вируса в организме человека, взаимодействует с другими молекулами, благодаря чему происходит улучшение состояния организма.

Пример сложного каскада реакций в нашем организме: сигнальный путь Wnt

Молекулярные основы препаратов

В организме человека протекает множество химических процессов. Их можно описать каскадами реакций, которые могут быть очень большими и сложными, как на рисунке выше. Развитие заболевания сопровождается нарушениями в каких-то химических процессах в организме. В каскадах реакций есть ключевые участники (некоторые молекулы, в большинстве случаев белки), которые в большей мере ответственны за происходящее. Для них, собственно, разрабатываются лекарства, то есть они становятся мишенями для них.

Поиск мишеней в процессе разработки лекарств

Однако белки - большие молекулы. Поэтому мало просто вычислить белок как мишень среди каскадов и сетей, нужно еще и определить на этой мишени конкретное место. Его называют активным сайтом. Взаимодействие правильного лекарства с этим самым местом и должно приводить к желаемому результату - улучшению самочувствия или выздоровлению.

Представьте себе замок и ключ. Взаимодействие лекарства с белком-мишенью - это и есть закрывание или открывание замка ключом. Чтобы лекарственная молекула могла взаимодействовать с необходимым центром белка, она должна соответствовать множеству физических, химических и даже просто геометрических требований. Замок должен подходить к ключу. Эти параметры могут быть довольно точно рассчитаны как раз с помощью компьютерных методов. Итак, молекула, которая обладает лекарственной активностью против определенного заболевания, связывается с активным сайтом белка-мишени, что модулирует его активность. Очень часто это модулирование заключается в ингибировании (подавлении) его взаимодействия с другими молекулами. Таким образом исправляются ошибки, то есть вылечивается заболевание. Однако важно заметить, что молекулярные механизмы воздействия лекарств на мишени и последующие изменения в каскадах реакций разнообразны и сложны.

Фарминдустрия и разработка лекарств

В среднем на разработку одного лекарства тратится от 1 до 2,5 млрд долларов и около 10–15 лет. Если мы уже знаем белок-мишень и тем более его активный сайт, то для первичного отбора молекул - кандидатов в лекарства можно провести компьютерный виртуальный скрининг или высокопроизводительный экспериментальный скрининг. Последнее значительно дороже.

При проведении высокопроизводительного скрининга используются роботизированные системы. Они позволяют добавлять сотни тысяч разных исследуемых веществ в лунки панелей со специальным образом подготовленной тестовой системой. Разнообразные детекторы регистрируют сигналы о взаимодействии исследуемого вещества в каждой лунке с белком-мишенью тестовой системы.

А теперь давайте представим, что мы можем моделировать то, что происходит в каждой лунке панели высокопроизводительного скрининга. Точнее, как будут взаимодействовать исследуемые молекулы (среди которых мы хотим найти обладающих лекарственной активностью) с белком-мишенью. В таком случае дорогую роботизированную систему можно заменить компьютерными программами, а вещества и белки - описанием их структур в определенном формате. Тогда с помощью компьютерных методов мы исключим вещества, которые плохо взаимодействуют с белком-мишенью, уменьшив количество веществ для экспериментальной проверки, что снизит затраты и увеличит шансы на успех.

Для решения задачи виртуального скрининга активно используется молекулярный докинг («стыковка»). Его суть заключается в моделировании взаимного расположения малой исследуемой молекулы и белка мишени. С помощью специальной скоринговой функции, приближенно описывающей энергию взаимодействия малой молекулы с белком-мишенью, программа докинга ранжирует исследуемые вещества. Используя ее результаты, можно выкинуть из дальнейшего рассмотрения вещества с плохими значениями скоринговой функции относительно некоторого порогового значения. Для виртуального скрининга мы можем взять наборы большего размера (библиотеки) химических соединений, чем для высокопроизводительного скрининга. Так как мы проверим соединения на этапе виртуального скрининга, в экспериментальную проверку попадет уже «обогащенный» набор соединений, то есть тех, что с большей вероятностью будут иметь лекарственную активность. Таким образом, рациональный дизайн лекарств начинается с компьютера. Далее, чтобы лекарство вышло на рынок, оно должно пройти множество преклинических и клинических испытаний. Но даже когда препарат уже применяется на практике, исследования не прекращаются, ведь нужно проверить, нет ли у него побочных эффектов, которые могут проявляться спустя годы. Наверное, одним из наиболее широко известных примеров такого рода побочек является эффект одного успокаивающего и снотворного средства. В 1960-е годы в Европе родились тысячи детей с врожденными уродствами: их матери во время беременности принимали не до конца изученный снотворный препарат (талидомид). Так, из 10 000–1 000 000 кандидатных молекул лишь одна обычно становится настоящим лекарством. Шансы на успех, как мы видим, крайне малы.

Методы компьютерного дизайна лекарств

Какие еще компьютерные методы (помимо виртуального скрининга химических соединений) используются в разработке лекарств? Это может быть всевозможное моделирование, поиск подобных молекул, смена скелета молекулы и многое другое. У тех, кто занимается компьютерным дизайном лекарственных препаратов, есть целый арсенал специальных методик. В целом их принято разделять на те, что руководствуются знанием о структуре мишени, и те, что ориентируются на химическое соединение.

Теперь представим, что мы уже поняли почти все о химической структуре разработанного лекарства. И допустим, что у этого вещества есть побочные свойства, которые не позволяют нам выпустить его на рынок. Используя особые методы - поиск по молекулярному подобию и фармакофорам (наборам пространственных и электронных признаков молекулы), смену скелета молекулы, - мы можем найти такую, которая продолжит лечить, но перестанет калечить, либо побочные эффекты просто уменьшатся. Молекулярное подобие - это похожесть структур химических соединений. Считается, что близкие по химическим структурам соединения наиболее вероятно обладают похожими биологическими свойствами. Фармакофоры позволяют представить молекулу в виде набора функционально важных компонентов, каждый из которых отвечает за какое-то свойство молекулы. Представьте конструктор, каждый из блоков которого представляет какое-то свойство. Часть этих кирпичиков-свойств нас интересуют, а другие, напротив, нежелательны в потенциальном лекарстве, так как могут приводить к побочным эффектам, отрицательно влиять на доставку лекарства в нужное место в организме или на метаболизм. Мы хотим найти молекулу, в которой будут только полезные блоки-фармакофоры. Суть смены скелета молекулы состоит в использовании найденных полезных фрагментов с заменой остальных на более подходящие, то есть в оптимизации свойств молекулы потенциального лекарства.

Персонализированная медицина и драг-дизайн

Мы все отличаемся друг от друга. Одно и то же лекарство может помогать одному человеку, быть бесполезным для другого, а у третьего вызывать нежелательные последствия. Как мы уже говорили, взаимодействие лекарства с белком-мишенью обуславливается множеством физико-химических и пространственных параметров их обоих. А теперь представим, что в участке ДНК, кодирующем белок-мишень пациента N, есть отличие в одном-двух нуклеотидах (составных частей ДНК) по сравнению с большинством людей. То есть белок пациента N отличается от белка большинства людей, и эта его особенность приводит к бесполезности для пациента N лекарства A. Конечно, не каждая замена в ДНК приводит к изменениям в белке и далеко не все изменения являются критическими, но лекарство A не только не вылечит пациента N, но его употребление может привести к серьезным побочным эффектам. Однако, зная подробности замены в гене белка-мишени у пациента N (это можно определить генотипированием), можно смоделировать новую структуру белка. А зная новую структуру, можно провести тот самый скрининг и найти индивидуальное лекарство, которое поможет именно пациенту N.

Есть и менее драматичный пример: некоторые казусы с ДНК просто требуют замены дозировки лекарства. Но о своих особенностях и отличиях пациентам нужно для начала знать. С этим помогает генотипирование. Между тем информацию о взаимосвязи конкретных генетических вариантов с дозировкой лекарств (и не только) сегодня можно найти в специальной глобальной базе данных , чем и занимаются в продвинутых клиниках и чем, можно надеяться, будут заниматься повсеместно, принимая во внимание индивидуальные особенности ДНК пациентов при назначении лечения.

Создание лекарств - это сложно и важно, а компьютерные методы помогают снизить временные и материальные затраты на их разработку. За этими технологиями будущее, над которым сейчас и работает современная наука.

7 год назад

"Проклятие семьи Борджиа" (США, 1997 год). Фильм о Папе римском Александре VI, до интронизации Родриго Борджиа. Борджиа (итал. Borgia) - испанский дворянский род (Борха) из Арагона. Фамильный герб - красный бык. Этот род подарил католическому миру двух Римских пап и два десятка кардиналов. Александр VI (Борджиа) - второй Папа римский. Скандалы, сопровождавшие его 11-летнее господство в Ватикане, основательно подорвали моральный авторитет папства и приблизили начало Реформации. За время его понтификата было назначено 47 новых кардиналов, и каждое назначение имело свою политическую подоплёку. Его сын Чезаре и Алессандро Фарнезе, брат папской любовницы Джулии, стали кардиналами ещё в подростковом возрасте. При папском дворе царили распущенные нравы. Европа полнилась слухами о кровосмесительной связи понтифика с собственной дочерью Лукрецией и о том, что он избавляется от личных врагов при помощи яда. Александр VI имел многочисленное внебрачное потомство. Ещё в бытность кардиналом он в своём дворце сожительствовал со множеством женщин, наиболее известна Ваноцца деи Каттанеи, от которой имел трёх сыновей и дочь. Другая известная его любовница - Джулия Фарнезе. Семья Борджия стала синонимом распущенности и вероломства. См. также документальный фильм: "Любовница Папы римского": https://youtu.be/VyHUhRPSPgw

1 год назад

Хотите узнать, как жили древние цивилизации? Ищете ответы на таинственные вопросы? Вас влечет все непознанное и необъяснимое? Хотите поговорить на запретные темы истории и археологии? Вас влекут интересные факты обо всех тайнах Вселенной? Тогда вы на правильном канале! Именно на нашем канале "Живой топ" вы найдете ответы на самые неудобные вопросы для классической истории, археологии и астрономии. Вы познакомитесь с подлинной историей Земли, узнаете всю правду о древности, прикоснетесь к древним знаниям и наследию древних цивилизаций. Мистика https://www.youtube.com/playlist?list=PLKlhaL9fhVkf3SvXIWWomf5dWPPPUhxok Альтернативная история https://www.youtube.com/playlist?list=PLKlhaL9fhVkc-CKfs3yMyV-NxTjdrEKdO Запретная археология https://www.youtube.com/playlist?list=PLKlhaL9fhVkcL2wdneKEHi9X2g_nfjoYC Загадки Вселенной https://www.youtube.com/playlist?list=PLKlhaL9fhVkc4iaYZRh-YWiVWcnxnZbDr Научные открытия https://www.youtube.com/playlist?list=PLKlhaL9fhVkeI34zTaoV89GeNmzPXSrKL Непознанное и необъяснимое https://www.youtube.com/playlist?list=PLKlhaL9fhVkeevVAjPAG3-aUl13i8e4ib Древние цивилизации https://www.youtube.com/playlist?list=PLKlhaL9fhVkduWB96hhBKUlsfA6qLK3g7

5 год назад

2 год назад

Документальные Фильмы ВКонтакте https://vk.com/natgeo_discovery_bbc Discovery National Geographic History BBC Документальные Фильмы на dailymotion http://www.dailymotion.com/kiruhadelmar http://www.dailymotion.com/DenisMamontov http://www.dailymotion.com/dokumentalfilm http://www.dailymotion.com/videodokin http://www.dailymotion.com/Dokonlin http://www.dailymotion.com/KinoBaza http://www.dailymotion.com/Vgostjah-uskazki http://www.dailymotion.com/Vrmalejka http://www.dailymotion.com/8888uews8888 http://www.dailymotion.com/Torruss32 http://www.dailymotion.com/911Dok http://www.dailymotion.com/tvdok Для обхода блокировок устанавливайте на браузер VPN - Hola или friGate https://chrome.google.com/webstore/detail/frigate-cdn-smooth-access/mbacbcfdfaapbcnlnbmciiaakomhkbkb?hl=ru https://chrome.google.com/webstore/detail/unlimited-free-vpn-hola/gkojfkhlekighikafcpjkiklfbnlmeio?hl=ru

Премьера: 01.01.2013

Продолжительность : 3 x ~ 00:52:00

В этом увлекательном сериале британский журналист и врач Майкл Мосли расскажет о том, как были изобретены самые широко используемые и значимые лекарственные средства. Программа рассказывает о том, как наши попытки найти исцеление от самых обычных простуд до смертельных заболеваний, привели нас к осознанию важности химии, а также о том, как лекарства полностью изменили жизнь миллионов людей по всей планете. Благодаря медицине сегодня человечество может похвастаться более продолжительным сроком жизни, чем несколько столетий назад.

Список серий:

1. Обезболивающие / Pain

2. Антибиотики / Pus
Майкл Мосли исследует самые ранние попытки борьбы...

1. Обезболивающие / Pain
Майкл Мосли исследует происхождение морфина в начале XIX века, которое привело к последующим 200 годам научных открытий.
2. Антибиотики / Pus
Майкл Мосли исследует самые ранние попытки борьбы с инфекцией, а также пытается узнать, когда человечество впервые осознало, что может использовать силу микробов для борьбы с болезнями.
3. Яд / Poison
Майкл Мосли расскажет о том, как человечество научилось превращать самые ядовитые вещества в лекарства, а также о трагедиях и научных открытиях, связанных с этим.

Лекарства – это вещества природного или синтетического происхождения или их смеси, используемые для лечения и профилактики болезней. В древности для избавления от боли люди применяли лекарственные настойки, разнообразные отвары растений, высушенных насекомых и пресмыкающихся, органы животных.

Великий древнегреческий врач Гиппократ искал причины болезней не в злых духах, а окружающей среде, образе жизни и питания. Именно он приземлил медицину, призывая лечить не болезнь, а больного. Гиппократ изучал причины болезней, диагностику, профилактику и лечение – описал более двухсот лекарственных растений и способов их использования. Его называют также отцом медицины.

Большое количество лекарственных препаратов растительного и минерального происхождения описано в сочинениях среднеазиатского медика эпохи средневековья Авиценны. Многие из этих средств с успехом применяются до сих пор. Труды Авиценны заложили основу возникновения врачебной, медицинской эпохи.

В Европе сблизил химию с медициной швейцарский естествоиспытатель Парацельс. Считая организм химическим реактором, он начал использовать для лечения болезней минеральные воды, соединения сурьмы, мышьяка, меди, свинца, ртути и других элементов. Актуально до сих пор утверждение Парацельса об огромной важности количества применяемого препарата: «Всё есть яд, ничего не лишено ядовитости, и всё есть лекарство. Лишь только доза делает вещество ядом или лекарством». Из древних рукописей известно, что в 1547 году царь Иван Грозный направил посла в немецкую землю за мастером, который мог изготовить квасцы, применяющиеся для лечения разных болезней и опухолей.

При царе Михаиле Фёдоровиче врачебный персонал царского двора состоял из семи докторов, тринадцати лекарей, четырёх аптекарей и трёх химиков. Доктора и лекари определяли болезнь и способ ее лечения, аптекари готовили лекарства в химической лаборатории, а химики помогали аптекарям в изготовлении, участвовали в своеобразной экспертизе и проверке новых лекарств.

С конца восемнадцатого века начался период бурного развития естествознания, новый научный этап создания и использования лекарственных препаратов. Были усовершенствованы методы получения, очистки, анализа химических веществ. В первой половине девятнадцатого века были синтезированы химические вещества, обладающие биологической активностью. Открытие обезболивающих веществ позволило применять их в хирургической практике.

С 1930 года по 1940 начался современный этап разработки изучения лекарств, основанный на использовании достижений ряда естественных наук. Был создан значительный арсенал препаратов различного действия, в том числе для лечения многих считавшихся ранее неизлечимыми заболеваний. Период с 1960 по 1970 год нередко называют фармацевтической революцией.

Лекарства имеют столь же многолетнюю историю, как и врачевание в современном понимании этого термина, т. е. с момента, когда первобытные люди перешли от «изгнания злых духов» к применению практических мер излечения, заключавшихся в использовании сначала холода и тепла, а затем трав, средств минерального и животного происхождения. Наиболее древним (из известных в настоящее время) свидетельством этого является первая в мире фармакопея, составленная в государстве Шумер 3500 лет до н. э. выдающимся врачевателем древности Лю-Лю на небольших глиняных пластинках. Этот уникальный труд был расшифрован лишь в 1956 г.

Согласно этому документу, шумерский врач при составлении лекарств обращался к растительным, животным и минеральным веществам. Наиболее популярным из последних в то время являлись натрия хлорид и калия нитрат. Из животных материалов применялись молоко, змеиная кожа, панцирь черепахи. Большинство лекарств было растительного происхождения, например кассия, мирра, тмин, части истолченных семян, части корней, ветвей, коры, камеди ивы, груши, фигового дерева, финиковой пальмы. Растения консервировали или применяли в виде порошка или небольших частей растения.

В то время уже были известны и различные химико-технические процессы (фильтрование, растворение, измельчение, экстракция кипячением, перегонка, сушка, выпаривание), на основе которых создавалась примитивная фармацевтическая технология.

Использование простейших лекарств (главным образом трав — наружно и внутрь) в лечении ран и болезней подтверждают египетские папирусы эпохи фараона Снофру (3000 лет до н. э.) и «Канон о корнях и травах», описывающий средства китайской медицины, применявшиеся при полулегендарном императоре Шень Нуне (2800 лет до н. э.). Известный папирус Эберса (1700 лет до н. э.) включает около 800 рецептов различных лекарств, дает элементарные представления об их технологии.

В истории медицины известны имена многих ученых, внесших существенный вклад в теорию и практику лекарствоведения.

Знаменитый врач Древней Греции Гиппократ (460- 377 гг. до н. э.) одним из первых положил в основу лечения естественные представления; римский врач и фармацевт Гален (131-201 гг. до н. э.) впервые разработал способы получения настоек на вине, уксусе, маслах, сиропах, а также технологию пластырей и порошков; крупнейший врач и философ средневековья Абу Али Ибн-Сина (Авиценна) (980-1037) описал в «Каноне врачебной науки» такие лекарственные формы, как отвары, лепешки, пилюли, мази, и впервые потребовал проводить предварительную проверку действие лекарств на больных животных; швейцарский врач и химик Филипп Ауреол Тео-фраст Бомбаст фон Гогенгейм (Парацельс) (1493-1541), основоположник лечебной химии — «ятрохимии», высказал удивительно глубокую для своей эпохи мысль о том, что болезни — это результат нарушения химического равновесия организма, и предложил для лечения металлы и их химические соединения.

Значительную роль в развитии технологии лекарств сыграло лекарствоведение Древней Руси. В травниках и зельницах — рукописных книгах о лекарствах — приведены описания многих соков, уксусомедов, порошков, мазей, пластырей, растираний, полосканий, масел. Внучка Владимира Мономаха — Зоя в начале XII века написала трактат «О мазях», в подлиннике хранящийся в Риме. В рукописных лечебниках обращалось внимание на качество лекарств, на способы их отличия от подделок.

Фармация Руси не пошла по пути слепого подражания иноземному, а развивалась самобытно, своим путем. Лекарства на Руси изготовлялись в зелейных лавках, где не только производилась первичная обработка сырья, но и изготавливались лекарственные формы.

В XVI-XVII веках зелейные лавки стали переходить к сравнительно крупным заготовкам лекарств для обеспечения потребности врачей («лечителей»), воинских частей, частных лиц. Ассортимент заготовок был весьма разнообразным: изготовлялись мази, пластыри, уксусы, вина, водки, различные извлечения, сиропы, сборы, растворы и т. д. По составу многие лекарства стали более сложными и ни в чем не уступали заграничным.

С целью упорядочения дела изготовления лекарств при Иване Грозном была учреждена Аптекарская палата, преобразованная в XVI веке в Аптекарский приказ, на который были возложены функции наблюдения за приготовлением лекарств и руководство этим делом.

В 1654 г. была открыта первая в России школа для подготовки лекарей, в которой преподавались практическая фармация, медицинская ботаника, фармакология, латинский язык.

В 1701 г. Петр I издает Аптечную привилегию — указ, согласно которому производство лекарств было разрешено лишь учреждениям аптечного типа. В соответствии с этим указом в том же году была открыта аптека, явившаяся прообразом современных аптек.

Переход от опытно-практической технологии лекарств к технологии как науке начал осуществляться в XIX веке в связи с развитием машинного производства, появлением новых технологических процессов, крупными открытиями в области физики и химии. Этот период ознаменовался появлением новых лекарственных форм (таблеток, инъекционных лекарств), совершенствованием существовавших и поисками новых технологических процессов. Началась экспериментальная проверка целесообразности использования тех или иных технологических приемов в изготовлении лекарств, стали применяться методы их химической и биологической оценки.

Создание науки об условиях и способах приготовления лекарств в значительной степени было подготовлено работами выдающихся отечественных ученых XVIII и XIX столетий и в их числе прогрессивными представителями отечественной фармации. Красными буквами вписаны в историю фармацевтической технологии имена М. В. Ломоносова, Т. Е. Ловица, В. М. Се-вергина, Н. М. Максимовича-Амбодика, А. А. Иовского, А. П. Нелюбина, Д.

И. Менделеева, А. В. Пеля, В. А. Тихомирова. Их труды наряду с работами зарубежных ученых Мар-графа, Шееле, Клапрота, Мора, Фресениуса явились краеугольным камнем стройного здания фармацевтической науки и ее составной дисциплины — технологии лекарств.

На рубеже XIX и XX веков отечественная фармация пополнилась плеядой ученых, которые после победы Великой Октябрьской социалистической революции создавали советскую фармацевтическую науку, организовывали первые в нашей стране фармацевтические учебные заведения. Это профессора Л. Г. Спасский (1868-1929), Б. А. Бродский (1872-1937), М. Г. Вольпе (1884-1940), Л. Ф. Ильин (1871-1937), Г. Я. Коган (1889-1956) и И. А. Обергард (1888-1937), представлявшие ленинградскую школу технологов и педагогов, проф. С. Ф. Шубин (1898-1942), работавший в Харьковском фармацевтическом институте, член-корр. АН Украинской ССР проф. Я. А. Фиалков (1895-1959), проф. Томского медицинского института Н. А. Александров (1858-1935) и его ученик доц. Московского фармацевтического института (ныне фармацевтический факультет I Московского медицинского института имени И. М. Сеченова) А. С. Прозоровский, проф. Бакинского медицинского института Р. К. Алиев (1917-1966), проф. М. X. Бергольц (1890-1951), работавший во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте имени С. Орджоникидзе (ВНИХФИ), академик Академии наук Грузинской ССР проф. И. Г. Кутателадзе (1887-1963), являвшийся основателем и руководителем Тбилисского научно-исследовательского химико-фармацевтического института (ныне институт фармакохимии АН Грузинской ССР) и автором первых на грузинском языке учебников по технологии лекарств.

В последние десятилетия наиболее значительные достижения советской школы фармацевтической технологии связаны с именами заслуженного деятеля науки проф. И. А. Муравьева (Пятигорский фармацевтический институт), внесшего своими трудами существенный вклад в развитие теории экстракции лекарственного растительного сырья, профессоров Э. М. Уманского и А. И. Генгриновича (Ташкентский фармацевтический институт), работающих в области совершенствования технологии галеновых препаратов, проф. Е. Е. Борзунова (Киевский институт усовершенствования врачей), посвятившего свои исследования проблемам теории и практики таблетирования, проф. Д. П. Сало (Харьковский фармацевтически институт), исследовавшего новые вспомогательные вещества и лекарственные формы на их основе, проф. Ф. А. Конева (Харьковский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт), проводящего обширные исследования в области технологии инъекционных растворов, доцентов А. С. Прозоровского и Ю. А. Благовидовой (I Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова; работы над проблемами экстракции, новыми эмульгаторами и их использованием для получения суппозиториев и мазей) и их учеников и последователей кандидатов фармацевтических наук А. М. Филькина (история создания фармакопей), Т. П. Литвиновой (вопросы теории фармации), Л. К. Граковской (технология лекарств заводского производства), В. Г. Ганделя (вопросы таблетирования), Ю. И. Зелик-сона (лекарства для глаз), Г. П. Грядуновой (технология мазей), В. И. Грецкого (технология мазей), а также ученых Всесоюзного научно-исследовательского института фармации член-корр. АМН СССР А. И. Тенцовой (детские лекарственные формы), кандидатов фармацевтических наук М. Т. Алюшина (технология мазей), А. И. Артемьева (применение полимерных материалов в фармации), О. И. Беловой (технология лекарственных препаратов из растительного сырья).

Основы отечественной биофармации, ее теории и практики были заложены работами ученых I Московского медицинского института пм. И. М. Сеченова в конце 60-х — начале 70-х годов (И. С. Ажгихин, В. Г. Гандель).

Широкие исследования в области фармацевтической технологии проводятся и за рубежом. Основные усилия зарубежных фармацевтических школ направлены на дальнейшее совершенствование и развитие промышленных методов производства лекарств, их стабилизацию, разработку, исследование и внедрение в практику новых вспомогательных веществ и лекарственных форм, новых способов стерилизации, создание современных тароупаковочных материалов и решение вопросов терапевтической эквивалентности лекарств. Наиболее существенный вклад в эту область фармацевтической науки внесли Л. Крувчинский (Польша), Л. Затурецкий и М. Халабала (Чехословакия), Т. Трандафилов (Болгария), Д. Вагнер и Г. Леви (США), К. Мюнцель (Швейцария).

В настоящее время технология лекарств представляет собой фармацевтическую дисциплину, раскрывающую глубокие теоретические основы изыскания и исследования разнообразнейших лекарств и широко излагающую всевозможные способы их получения.

Современная научно-техническая революция поставила перед технологией лекарств ряд совершенно новых исследовательских и практических задач, решение которых позволяет качественно изменить подход к вопросам создания лекарств и к самому лекарству как мощному средству в борьбе с болезнями. Эту перспективу перед технологией лекарств открыла современная фармацевтическая наука — биофармация, которая знаменует собой новый этап в развитии лекарствоведения и базируется на строго экспериментальных данных общей и клинической фармакокинетики.

История создания лекарств от Нового времени до современности

Развитие технологии лекарств зарубежных стран

Новое время представляет собой особый период всемирной истории. Развитие промышленности, возникновение капиталистических отношений, появление мануфактур, а в дальнейшем заводов, которые постепенно укрупнялись, создание монополий – все это знаменовало новый этап в развитии общества.

Период утверждения капитализма был связан с усилением материалистического направления в науках. Познание взаимной связи процессов, совершающихся в природе, двинулось гигантскими шагами вперед.

В период капитализма высокого развития достигло естествознание. Возникли такие науки, как аналитическая химия, фитохимия, микробиология, химиотерапия и др. вся история развития и становления фармацевтической науки показывает на прочную связь фармации с химией. В XVIII веке начинается подъем технической и аналитической химии, обслуживающей нужды минералогии и фармации.

В период зарождения капитализма абсолютное большинство аптек выполняло функцию хорошо оснащенных химических лабораторий. Многие результаты химических исследований, проведенных в аптечных лабораториях становились достоянием не только фармации, но и других отраслей знания. Фармацевты сыграли огромную роль в открытии химических элементов, в развитии аналитической химии.

Берлинский аптекарь Марграф разработал способы получения фосфора и фосфорной кислоты, исследовал их свойства. Он получил также цианистый калий и желтую кровяную соль, установил различие муравьиной и уксусных кислот. Большое практическое значение имели предложенные Маркграфом способы получения сахара из свеклы (1747 г.).

Шведский аптекарь Карл Шееле, располагая в своей аптечной лаборатории весьма скудными средствами для химических аналитических работ, совершил около 50 выдающихся открытий. Он разработал методы выделения из растений чистых органических веществ, получил винную, галловую, молочную, мочевую, щавелевую, яблочную кислоты, открыл глицерин (1779 г.) и органические эфиры, получил кислород. Шееле открыл марганец, хлор, описал свойства сероводорода и ряда других соединений.

В XVIII – XIX веках фармация поднялась на новый уровень развития. В 1778 г. вышло первое руководство по фармации «Учебник аптекарского искусства» К.Г. Хагена. Э.Бухнер (1860-1917 гг.) издавал фармацевтический журнал. Р.Бухгольц (1837-1876 гг.) был известен своей основательностью и точностью при описании способов приготовления фармацевтических препаратов.

В это же время исследования в области фитохимии привели к осуществлению мечты Парацельса: из растений были выделены чистые действующие вещества.

В 1802 году парижский аптекарь Ш.Дезорм получил соль опия, состоящего из морфина и никотина, а в 1803 году немецкий фармацевт Ф.Сертюрнер получил «опиумную или меконовую кислоту» — алкалоид, названный им «морфием» и описал его свойства.

Не менее важным для фармации и медицины было открытие другого алкалоида – хинина. Кроме того, в первой половине XIX века были открыты важнейшие алкалоиды – стрихнин, никотин, бруцин.

Дальнейшему развитию фармации и появлению новых групп лекарств способствовал ряд выдающихся открытий в области органической химии. Открытие изомерии положило начало синтезу природных органических соединений из неорганических веществ. В 1861 году А.Бутлеров сформулировал основные положения теории строения органических соединений.

С развитием органической химии стало нарастать число и разнообразие синтетических органических соединений. Среди них удалось обнаружить много веществ, обладающих высокой фармакологической активностью. Ученые стали изучать действие различных лекарственных веществ и связывать его с их структурой, что привело к воспроизводству структуры природных соединений путем синтеза.

В середине XIX века производство химических и фармацевтических препаратов было поставлено на промышленную основу. Создавались галеновые фабрики и заводы по производству медикаментов. Так в 1826 году в Берлине был основан завод Риделя по выпуску хинина, который в 1844 году производил уже 580 препаратов.

Наибольшее развитие химико-фармацевтическая промышленность получила в Германии. Одной из первых включилась в процесс производства лекарственных препаратов фирма «Байер», основанная немецким химиком Ф.Байером в1863 году как фабрика по выпуску анилиновых красителей. В 1888 году решением правления был создан отдел фармацевтики.

Под влиянием научных открытий в лекарственном ассортименте аптек произошли значительные изменения. Уменьшилось число животных и минеральных веществ; сильно сократился длинный ряд кашиц, варений и вытяжек. Зато с каждым годов возрастало число алкалоидов, эфирных масел и сильнодействующих средств, изготавливаемых промышленностью. Изменения коснулись и состава лекарств; редко встречалось, чтобы количество ингредиентов было больше четырех.

Но, несмотря на появление в аптеках готовых лекарственных средств многие лекарства фармацевты продолжали изготавливать ex tempore. Еще в XVII веке аптекари пользовались фармакопеями отдельных городов и княжеств. Их существование имело свои неудобства, так как самые распространенные препараты готовились различными способами и оказывали различное действие. Поэтому в XIX веке государства стремились к объединению фармакопей. Они стали издаваться и утверждаться правительственными учреждениями и имели силу обязательных постановлений.

Развитие отечественной технологии лекарств

Первый этап возникновения и развития медицины и фармации на Руси был связан с медициной скифов. Первыми лекарствами Древней Руси следует считать те растения и травы, которые упоминаются в трудах Геродота, Плиния: скифская трава «Scyphicam herbam» (ревень), которая применялась для лечения ран, «против удушья». Скифы знали свойства многих трав и выращивали их для продажи. Они применяли лекарства животного и минерального происхождения, применяли бобровую струю, яхонт, янтарь, мышьяк и другие соли.

Во второй половине IX века в Россию из Византии проникли вместе с христианством и медицинские науки. Первыми врачами были духовные лица.

Монастырская медицина, широко практикуя лечение молитвами, использовала и богатый опыт народной медицины: лечение мазями, травами, водами. Уставами монастырских больниц предписывалось иметь лекарственные средства, в том числе различные масла, медь, клюкву, сливы, пластыри, вино.

В XV-XVI веках в Московской Руси большая часть населения пользовалась услугами народных целителей. Медицинское и аптечное дело развивалось самобытными путями. Народ получал лекарства в основном в зелейных лавках. В древности лекарства называли «зельями» — от слова «зеленый», то есть травяной, отсюда и произошло название народных аптек — зелейные лавки.

В XVI-XVII веках зелейные лавки изготавливали значительное количество медикаментов. Зелейщики и травознатцы лечили болезни травами, кореньями и другими снадобьями. Они сами собирали сырье, готовили настойки, порошки, мази, пластыри, вина, водки, различные извлечения, сиропы, сборы и пр.

Первые систематические описания лекарственных средств, применяемых на Руси, относятся к XIII-XV векам.

Русские рукописи носят самобытный характер, в них много нового, оригинального из русской народной медицины. В рукописных лечебниках довольно подробно сообщалось об оборудовании аптек того времени и о технологии лекарств. Иногда в лечебниках можно встретить чернильные зарисовки аптечной посуды, малых и больших перегонных аппаратов. Особое место в рукописях уделялось количествам назначаемого лекарства и связи дозы с возрастом и физической крепостью больного.

Первым общегосударственным органом, руководившим медицинским делом в допетровской Руси был Аптекарский приказ. В штате Аптекарского приказа состояли: доктора, аптекари, лекари, окулисты, переводчики, травники, целовальники, часовых дел мастера, дьяки, подьячие.

Аптекарский приказ в начале своего существования занимался исключительно обслуживанием семьи царя, а в начале XVII Аптекарским приказом был организован сбор лекарственных растений в различных областях России для нужд врачевания. Растения собирали, «когда трава, цвет и коренья в совершенной своей силе будут».

Собранные растения перед отправкой в Москву перебирали «начисто, чтобы в них иной травы и земли не было»; далее растения надлежало «высушить на ветре или в избе на легком духу, чтоб о жару не зарумянело, а затем зашить в холстины, положить в лубяные коробы, «а те коробы зашить в рогожи накрепко, чтоб из тое травы дух не вышел».

В первой половине XVII века Аптекарским приказом было налажено производство лекарств на аптекарском огороде из выращиваемых здесь же лекарственных растений. Изготовлением лекарств занимались «Дестиляторы». Их обязанностью было изготовление лекарств из доброкачественных веществ, «в которых сила и мочь была совершенна к предписанному в дохтурских рецептах действию».

Русскими мастерами в мастерских Аптекарского приказа изготовлялись лабораторное оборудование и аптечная посуда. Всю медную посуду лудили, изготовлялась глиняная и стеклянная аптекарская посуда.

Наличие разнообразного оборудования позволяло изготавливать самые разнообразные лекарственные средства – мази, пластыри, водки (настойки), масла, спирты, сахара, уксусы др.

Наиболее важным периодом развития аптечного дела в России является царствование Петра I. В 1701 году был издан указ о запрещении торговли лекарствами в зелейных лавках и открытии вольных аптек. Продажа лекарств разрешалась только аптекам.

Владелец аптеки должен быть грамотным фармацевтом, располагать денежными средствами, чтобы построить аптеку, снабдить ее оборудованием и необходимыми медикаментами.

Был создан на одном из островов Санкт-Петербурга Аптекарский огород как местная база для выращивания лекарственных растений, а организованная здесь же лаборатория занималась производством «масел и водок» и других лекарственных препаратов. При аптеке в Аптекарском огороде по велению царя стали изготавливать лекарские инструменты.

В первой половине XVIII века аптечное дело в России развивалось быстрыми темпами. Ассортимент применяющихся в то время лекарственных средств был достаточно большой – более 150 наименований лекарственных водок, эссенций, экстрактов, микстур, порошков, масел, мазей, пластырей. Например: сбор грудной, масло укропное, розовое, льняное, пластырь ртутный, летучая мазь от ревматизма, оподелькок, лепешки рвотного камня, слабительные кашки, полынная эссенция, терпентин, бобровая струя, олений рог, нашатырь, сера, купорос белый и синий и др.

При изготовлении лекарств использовали весы, ступки, реторты и др. С работой аптек связано возникновение химического анализа. Особенно усилилась аналитическая работа аптек при Петре I. В то время аналитической химии как таковой еще не было, но существовало пробирное искусство. Первая самостоятельная химическая лаборатория была организована в 1720 году.

С именем Петра I связано создание первых фармацевтических заводов, открытие Академии Наук, давшей России отечественных ученых.

Один из них – Т.Е.

История появления первых лекарственных средств

Ловиц (1757-1804 гг.). В аптечной лаборатории Ловицем были выполнены основные исследования в области адсорбции, кристаллизации и аналитической химии. Сделав открытие об адсорбционной способности угля, Ловиц предложил способ очистки «хлебного вина» и «гнилой воды». Ученый открыл явления пресыщения и переохлаждения растворов, внедрил микрохимический анализ в фармацевтическую практику.

Первую половину XIX века можно характеризовать как период становления многих отраслей медицинских наук в российском государстве. Аптека представляла собой сложное фармацевтическое предприятие, занимающееся заготовкой и переработкой лекарственного растительного сырья; изготовления лекарственных препаратов по рецептам. Многие аптеки занимались культурой лекарственных растений.

Устройство и оборудование аптек в этот период описал А.П. Нелюбин. Он отмечал, что аптека должно располагать рецептурным залом, материальной комнатой, лабораторией, сушильней (чердаком), подвалом, ледником, помещением для приготовления отваров и настоев (кокторий), рабочей комнатой для измельчения растительных и других материалов.

В аптеке необходимо было иметь ступку из агата, змеевики из стекла, ручные весы с чашками из скорлупы кокосового ореха, фарфора или другого нейтрального материала (медные чашки считались нежелательными), мензурки, ложечки из рога, стали серебра или слоновой кости.

Основные запасы медикаментов хранились в материальной комнате в деревянных, стеклянных, каменных и фарфоровых штанглазах, деревянных ящиках, коробах и холщовых мешках. Ядовитые лекарственные средства хранились отдельно в особом шкафу.

При каждой аптеке имелась хорошо оборудованная лаборатория для приготовления галеновых препаратов, получения эфирных масел, ароматных вод, солей и др. В лаборатории осуществлялись довольно сложные технологические процессы, для проведения которых имелось множество разнообразных аппаратов и приспособлений.

На рубеже XIX-XX веков характер деятельности аптек существенно изменился. Изготовление лекарств вышло за пределы аптек. Большинство сложных химико-фармацевтических препаратов, инъекционных растворов, таблеток поступали в аптеки уже в готовом виде или в виде полуфабрикатов с заводов и фабрик. Производственная деятельность аптек все более ограничивалась индивидуальным изготовлением лекарств по рецептам врачей.

Каталог лекарственных средств с каждым годом расширялся за счет новых групп препаратов (алкалоиды, вакцины, органопрепараты и др.) и многочисленных патентованных средств.

Первый шаг на пути создания в России фармацевтических производств был сделан в 70-х годах, когда, в связи с возросшей потребностью в медикаментах, правительство разрешило открывать при аптеках паровые лаборатории по изготовлению галеновых препаратов. Именно на базе аптечных лабораторий были созданы первые фармацевтические предприятия в России (Феррейн, Келлер, Эрманс).

Завод товарищества «Феррейн» имел отделение для таблетирования медикаментов и расфасовки химических товаров, как собственного производства, так и завезенных из-за границы. Завод «Келлер» вырабатывал галеновые препараты, серный эфир, парфюмерные товары. Фирма имела собственный стекольный завод аптекарской посуды.

Заводы, фабрики и лаборатории при аптеках занимались в основном производством настоек, экстрактов, мазей, таблеток, пластырей. Из неорганических химических средств на фармацевтических заводах дореволюционной России производились перекись водорода, хлорид натрия, азотнокислое серебро, железный и медный купорос. Органические лекарственные средства не отличались широтой выпускаемой номенклатуры: эфир, танин, терпингидрат, адреналин. Производства синтетических лекарственных препаратов не было.

После октябрьской революции и гражданской войны для создания и развития фармацевтической промышленности потребовалась большая научно-исследовательская работа. В 1920 году был организован Научно-исследовательский химико-фармацевтический институт. Он занимался синтезом новых лекарственных препаратов, изучал растительные ресурсы СССР, разрабатывал и усовершенствовал методы анализа лекарственных препаратов. За годы работы в институте были синтезированы противомалярийные и противотуберкулезные препараты, разработано получение сердечных гликозидов, сульфаниламидных, анестезирующих и других лекарственных средств.

В 40-е годы производилась перестройка работы предприятий путем специализации и профилирования заводов, интенсификации технологических процессов, внедрения передовой технологии. Так, Горьковский завод был специализирован по производству желатиновых капсул, крахмальных облаток и наполнению их лекарственными препаратами. На этом же заводе было сконцентрировано изготовление мазей, эмульсий, суппозиториев, шариков. На Курском заводе специализирован цех по производству масел, линиментов, на Воронежском – по изготовлению пластырей. Создавались специальные заводы по производству антибиотиков.

В послевоенный период значительно расширился ассортимент продукции, производимой фармацевтической промышленностью. Было освоено изготовление таких важных лекарственных препаратов, как стрептомицин, биомицин, альбомицин, кристаллический пенициллин, викасол, диплацин, коргликон, кордиамин и др.

В 70-80 годах аптечная сеть развивалась не только за счет открытия новых аптек, но и за счет повышения их мощности и эффективности, а в 90-х годах, когда произошел переход к рыночным отношениям, аптечные организации получили право на юридическую и экономическую самостоятельность и существенно изменилась структура аптечного ассортимента. Появились новые группы товаров: гомеопатические средства, лечебная косметика, БАДы, детское и диетическое питание, гигиенические средства и другие.

В этот период абсолютное большинство аптек стало выполнять функции хорошо оснащенных химических лабораторий. Аптекарь часто являлся фармацевтом и химиком-экспериментатором.

Многие ценные результаты химических исследований, проведенных в аптеках, становились достоянием химии. На базе некоторых аптек в ряде городов Европы возникли научные центры.

В конце XVII века на смену алхимии и ятрохимии пришла новая - флогистонная - теория, при помощи которой химики пытались объяснить процессы окисления, горения и т. д. Среди ученых, последователей этой теории, были многие фармацевты, сделавшие в своих аптеках немало открытий.

Шведский аптекарь Карл Вильгельм Шееле в маленькой аптечной лаборатории совершил около 50 выдающихся открытий. Он разработал методы выделения из растений чистых органических веществ, получил винную, галловую, молочную, мочевую, щавелевую, яблочную кислоты, открыл глицерин и органические эфиры, получил кислород, но не сумел раскрыть роль его в процессах окисления и горения. Шееле открыл марганец, хлор, описал свойства сероводорода и ряда других соединений.

Аптекарь Марграф разработал способ получения фосфора, установил различия муравьиной и уксусной кислот, стал применять микроскоп при химических исследованиях.

Особенно быстро химия развивается после смены флогистонной теории теорией кислорода, разработанной М. В. Ломоносовым и французским ученым Лавуазье. Великая французская революция конца XVIII столетия еще больше активизировала производительные силы в Европе.

Во Франции появилась плеяда фармацевтов, занимавшихся в конце XVIII и начале XIX века химическими исследованиями и оставивших богатое научное наследие. Аптекарь Луи Никола Воклен, первый директор фармацевтической школы в Париже, основанной в 1803 г., провел более 200 химических работ. Он открыл и выделил в свободном состоянии хром, открыл бериллий, палладий, иридий, осмий, получил соли серноватистой кислоты, сероуглерод, циановую кислоту и т. д.

Аптекарь Шарль Дерозн открыл наркотин, смесь солей морфина и наркотина, искал методы получения свекловичного сахара.

Аптекарь Куртуа получил йод, разработал метод получения цинковых белил и ряда других химических соединений.

Французский фармацевт Субейран открыл хлороформ и описал его свойства. Фармацевт Антуан Йоме изготовил ареометр для определения крепости спирта и разработал промышленный метод получения нашатыря.

Военный фармацевт Лобер провел химическое исследование хинной коры и построил первую во Франции фабрику серной кислоты.

Другой военный фармацевт- Кавеиту - разработал метод получения мыла из золы и масляных отбросов. Вместе с фармацевтом Пелетье он открыл ряд алкалоидов: бруцин, колхицин, стрихнин и др.

История лекарств

Из немецких фармацевтов, оставивших заметный след в химии, следует указать Клапрота, открывшего соединения урана, стронция, циркония, титана и других элементов. Фармацевт Мор является творцом объемного анализа в химии. Создатель методики элементарного органического анализа Юстус Либих начинал свою деятельность в аптеке. Им написано руководство по органической химии в применении к фармации.

Либих предложил аппарат для сжигания органических соединений и методы определения ряда алкалоидов.

Значительное влияние на развитие фармации в XIX веке оказали открытия Луи Пастера, Джозефа Листера, Пауля Эрлиха. Исследования Пастера раскрыли роль микробов в возникновении многих заболеваний. Листером разработаны методы дезинфекции ран. Эрлих доказал действие химических веществ на инфекционный процесс в организме.

Таким образом, развитие химии в XVIII веке и первой половине XIX века обогащало и химию, и фармацию. В этот период значительно расширился ассортимент лекарственных препаратов, полученных химическим путем, что способствовало улучшению лечебного дела. Значительно вырос авторитет аптеки и фармацевта. На основе получения химиотерапевтических и фитохимических препаратов подготавливалась база для организации фармацевтических фабрик и производств.